Una mutazione genetica dell’autismo può essere invertita con la terapia genica

Le immagini al microscopio rivelano differenze significative in termini di dimensioni e struttura tra gli organoidi cerebrali derivati ​​da un paziente con sindrome di Pitt-Hopkins (a destra) e da un controllo (a sinistra) / Credit: UC San Diego.

Un team di ricercatori ha dimostrato di poter invertire una mutazione genetica dell’autismo utilizzando la terapia genica per conferire al gene una tipica funzione che può determinare un miglioramento nella funzione cognitiva. I risultati dello studio, pubblicati in un articolo su Nature Communications, mostrano come le mutazioni all’interno di un gene chiamato Transcription Factor 4 (TCF4) siano legate a condizioni neuropsichiatriche, tra cui lo spettro autistico (ASD) e la schizofrenia.

Lo studio è stato condotto su organoidi cerebrali, dei “mini-cervelli” che hanno permesso ai ricercatori di imitare gli effetti delle mutazioni all’interno del gene e di capire come le mutazioni influiscano sulla sua funzione. Derivati ​​da cellule della pelle prelevate da bambini con sindrome di Pitt-Hopkins, una rara malattia genetica che causa ritardi nello sviluppo, difficoltà cognitive e convulsioni, questi "mini-cervelli" avevano una mutazione in TCF4 che ha consentito ai ricercatori di identificare cosa accadrebbe utilizzando la terapia genica per annullare la mutazione.

Invertire la mutazione dell'autismo

Gli organoidi con TCF4 mutato hanno mostrato molteplici differenze di sviluppo, inclusa una ridotta capacità di creare nuovi neuroni. È stato anche scoperto un meccanismo attraverso il quale TCF4 potrebbe causare questi effetti, dimostrando che la mutazione ha comportato una ridotta espressione di un gene chiave dello sviluppo. “Anche senza un microscopio, potresti dire quale organoide cerebrale aveva la mutazione” ha affermato l’autore senior dello studio, Alysson Muotri della San Diego School of Medicine dell’Università della California, indicando quanto fossero strutturalmente diversi gli organoidi a causa del TCF4 mutato.

Immagini al microscopio degli stadi di sviluppo dopo immunocolorazione di organoidi cerebrali derivati da pazienti con sindrome di Pitt-Hopkins (PTHS) e un controllo parentale / Nature Communications

Rispetto agli organoidi di controllo, quelli mutati avevano una struttura atipica che provocava un flusso interrotto tra i neuroni, il che probabilmente contribuisce ai disturbi cognitivi osservati nell’ASD e disturbi simili.

Nel tentativo di migliorare la funzione compromessa, i ricercatori hanno derivato due metodi alternativi per aumentare i livelli di TCF4. Entrambi hanno avuto successo e gli organoidi risultanti hanno migliorato la funzione, invertendo le differenze strutturali causate dalla sindrome di Pitt-Hopkins. “Il fatto che possiamo correggere questo gene e l’intero sistema neurale si ristabilisce, anche a livello funzionale, è sorprendente –  ha detto Muotri – anche se sarebbero necessari studi approfonditi per verificare se l’alterazione del TCF4 in un modello umano mostra gli stessi risultati. Tuttavia, implica fortemente il gene e apre nuove strade per migliorare la qualità della vita delle persone con questa condizione” .