Scoperto meccanismo che trasforma le cellule tumorali in metastasi: speranze per nuove terapie
Gli scienziati hanno identificato un meccanismo biologico in grado di trasformare le cellule tumorali in metastasi, favorendone la proliferazione e la diffusione nell'organismo. Il processo, in parole semplici, si basa su una proteina che funge da vero e proprio interruttore del cancro aggressivo; dopo essere migrata nel nucleo delle cellule malate, infatti, ne modifica l'attività genica catalizzando di fatto la mobilità e l'invasività. Si tratta di una scoperta estremamente significativa poiché potrebbe portare a nuove terapie in grado di bloccare l'attivazione di questo “interruttore” e dunque ridurre l'aggressività delle neoplasie.
A scoprire il meccanismo di innesco delle metastasi è stato un team di ricerca internazionale guidato da scienziati della Scuola di Medicina Keck dell'Università della California Meridionale, che hanno collaborato a stretto contatto con i colleghi del Dipartimento di Medicina Molecolare dello Scripps Research di La Jolla e del Norris Comprehensive Cancer Center. I ricercatori, coordinati dalla professoressa Amy S. Lee, docente presso il Dipartimento di Biochimica e medicina molecolare dell'ateneo di Los Angeles, hanno identificato il meccanismo per puro caso. Tutto è iniziato grazie a uno studio del ricercatore post-dottorato Ze Liu, che stava indagando su una proteina chaperone chiamata GRP78.
Le proteine chaperone sono fondamentali molecole di “accompagnamento” – da qui il nome – che favoriscono il corretto ripiegamento delle proteine, ovvero l'organizzazione della struttura tridimensionale che è intimamente connessa con la funzione biologica delle stesse. Il dottor Liu si è reso conto che GRP78 era in grado di controllare l'attività genica del gene EGFR, il recettore del fattore di crescita dell'epidermide che è associato al cancro. In pratica, hanno ipotizzato che in qualche modo GRP78 – che è comunemente sovraespresso nelle cellule tumorali – fosse in grado di penetrare nel nucleo della cellula e modificarne l'attività genica. Un meccanismo insolito poiché si riteneva che le proteine chaperone restassero all'esterno, nel reticolo endoplasmatico delle cellule.
Per verificare questa possibile “invasione” la professoressa Lee, il dottor Liu e i colleghi hanno sfruttato una tecnica chiamata microscopia confocale, in grado di mostrare immagini ad alta risoluzione in due e tre dimensioni dell'interno di cellule vive. Per l'esperimento hanno utilizzato sia cellule tumorali (del cancro al polmone) sia cellule normali sotto stress. Attraverso queste tecniche sono stati in grado di verificare che la proteina GRP78, quando la cellula è sotto stress, entra effettivamente nel nucleo e stimola l'attività genetica del gene EGFR, modificando il comportamento cellulare e portando a un aumento della mobilità e della proliferazione. In pratica, gli scienziati hanno scoperto che le condizioni di stress spingono lo chaperone GRP78 a trasformarsi in un interruttore per le metastasi delle cellule cancerogene, acquisendo nuove funzioni che regolano l'omeostasi e la tumorigenesi.
“Vedere GRP78 nel nucleo che controlla l'espressione genica è una sorpresa totale”, ha dichiarato la professoressa Lee in un comunicato stampa. “Quando si tratta dei meccanismi di base delle cellule tumorali, questo è qualcosa di nuovo che, per quanto ne so, nessuno ha mai osservato prima”, ha chiosato la scienziata. In un ulteriore esperimento basato sul sequenziamento dell'RNA, il team ha scoperto che “i geni chiave regolati dal GRP78 nel nucleo sono principalmente coinvolti nella migrazione e nell'invasione cellulare”, ha spiegato la professoressa Lee.
Un legame particolarmente interessante è emerso con la proteina ID2, che sopprime molti dei geni responsabili della migrazione cellulare. Ma quando si lega a GRP78, ID2 non riesce più a sopprimere la migrazione e di fatto si catalizza la diffusione delle cellule malate. “Il nostro studio rivela un meccanismo per le cellule tumorali per rispondere allo stress del reticolo endoplasmatico attraverso la regolazione trascrizionale mediata dal GRP78 nucleare per adottare un fenotipo invasivo”, hanno chiosato gli esperti.
Il cuore pulsante di questa ricerca risiede nel fatto di aver identificato un meccanismo che favorisce la diffusione delle metastasi, pertanto c'è un potenziale bersaglio terapeutico da colpire che potrebbe permettere il controllo della proliferazione cellulare e di fatto ridurre l'aggressività delle neoplasie. Ma si tratta solo di teorie e ci vorrà molto tempo prima di poter arrivare alla sperimentazione clinica (sull'uomo) di eventuali farmaci scaturiti da questa scoperta. I dettagli della ricerca “ER chaperone GRP78/BiP translocates to the nucleus under stress and acts as a transcriptional regulator” sono stati pubblicati sulla rivista scientifica PNAS.
