Negli ultimi anni sono stati immessi in commercio farmaci molto innovativi per la riduzione del peso corporeo, la cui “fama” è stata accresciuta – spesso in modo totalmente inappropriato – da post entusiastici sui social network da parte di vip e influencer. Al netto della pubblicità gratuita, i principi attivi noti come semaglutide e tirzepatide non solo si sono dimostrati effettivamente e ampiamente efficaci nell'azione dimagrante, ma anche in quella contro il diabete. Del resto, in origine, tali molecole erano state progettate proprio per favorire la produzione di insulina e il controllo glicemico. In un secondo momento ci si è accorti del notevole impatto positivo sul peso corporeo, pertanto le case farmaceutiche hanno iniziato a produrle anche per questa specifica gestione, con i nomi di Ozempic, Mounjaro, Wegovy e Zepbound.

Tra le due molecole alla base di questi medicinali, la tirzepatide ha evidenziato una capacità superiore della semaglutide nell'eliminare i chilogrammi in eccesso, come emerso dallo studio “Semaglutide vs Tirzepatide for Weight Loss in Adults With Overweight or Obesity” pubblicato su JAMA Internal Medicine. Un'indagine più recente, non ancora sottoposta a revisione paritaria, ha evidenziato che la tirzepatide nell'arco di tre anni è riuscita a far perdere il 22,9 percento del peso corporeo ai partecipanti (pari a decine di chilogrammi), abbattendo al contempo il rischio di ammalarsi di diabete. Tale riduzione è stata calcolata nel 94 percento; praticamente ha quasi azzerato il rischio. La ragione di questa efficacia superiore è legata al fatto che, rispetto alla semaglutide, la tirzepatide presenta una duplice azione ormonale. Per comprendere meglio come funziona il farmaco, quali sono i potenziali effetti collaterali e per quali pazienti è consigliato Fanpage.it ha intervistato la specialista in farmacologia clinica professoressa Annalisa Capuano, Direttore del Dipartimento di Medicina Sperimentale presso l’Università della Campania “Luigi Vanvitelli” ed esponente della Società Italiana di Farmacologia (SIF). Ecco cosa ci ha raccontato.

Professoressa Capuano, gli studi clinici mostrano la notevole efficacia della tirzepatide come farmaco per perdere peso e nella prevenzione del diabete. Cosa può dirci di questo doppio meccanismo d'azione?

La tirzepatide è un agonista doppio nei confronti di due recettori endogeni, quelli che rispondono all'azione di due ormoni che noi produciamo fisiologicamente in seguito all'assunzione di cibo. Si tratta del GLP-1 (Glucagon-like Peptide 1) e del GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide). Questi due ormoni vengono prodotti dal nostro intestino nel momento in cui il cibo arriva a livello intestinale, perché promuovono la secrezione di insulina. Come sappiamo è l'ormone responsabile dell'ingresso del glucosio all'interno delle cellule, quindi per l'insulina il farmaco ha un effetto ipoglicemizzante. La differenza delle altre molecole che oggi abbiamo a disposizione sul mercato è che ha un doppio meccanismo d'azione.

Ma perché dobbiamo aggiungere una terapia farmacologica se questi ormoni già vengono prodotti endogenamente dal nostro intestino in risposta all'assunzione di cibo? Questo perché questi due ormoni fisiologici, a differenza del farmaco di cui stiamo parlando, vengono degradati molto rapidamente. La tirzepatide subisce una degradazione più lenta, pertanto ha un'azione più prolungata rispetto agli ormoni fisiologici GIP e GLP-1. Da una parte ha un'azione antidiabete perché abbassa i livelli di glicemia, dall'altra, al pari di altre molecole come la semaglutide, ha la caratteristica di rallentare lo svuotamento gastrico. Ed è chiaro che un ritardato svuotamento gastrico si rende poi responsabile di un aumentato senso di sazietà. La diminuzione dell'appetito non è legata solamente a questo fenomeno, ma anche all'azione che questo farmaco ha al livello di alcuni recettori presenti del sistema nervoso centrale e che controllano appunto l'appetito. Quindi un doppio meccanismo per spiegare l'effetto anoressizzante di questa molecola. La buona efficacia sia come farmaco antidiabete che come farmaco per la gestione del peso corporeo è stata comprovata dai trial clinici di cui lei parlava poc'anzi. Ma parliamo sempre di trial registrativi.

Qual è il loro limite?

I trial registrativi non mettono generalmente in confronto molecole differenti, ma rappresentano, ad oggi, il migliore strumento disponibile per autorizzare nuovi medicinali. Poi io ci tengo a ribadire che la reale efficacia e la reale sicurezza di un farmaco noi la possiamo osservare appieno solamente quando il farmaco entra in commercio e viene distribuito su larga scala, a soggetti che possono essere completamente differenti di quelli che noi abbiamo valutato nei trial clinici. Perché nel trial clinico noi adottiamo dei rigidi criteri di selezione di inclusione, per ridurre al minimo la variabilità interindividuale e fare in modo che il risultato che osserviamo sia attribuito con quanta più precisione possibile al trattamento farmacologico, non ad altre variabili che possono essere patologie concomitanti, assunzioni contestuale di altri farmaci etc etc. Quindi diciamo sempre che la reale efficacia, ma soprattutto il reale profilo di sicurezza, vengono fuori in maniera precisa solamente nella fase post autorizzativa.

L'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha autorizzato la tirzepatide all'inizio dell'anno, è rimborsabile?

È stata recepita l'autorizzazione per l'immissione in commercio. Le autorizzazioni adesso sono centralizzate presso l'Agenzia Europea per i Medicinali, l'EMA. Quella europea risaliva al 2022. Poi ci sono delle procedure burocratiche amministrative che arrivano sul tavolo dell'agenzia regolatoria nazionale, in questo caso l'AIFA, per un recepimento dell'autorizzazione che avviene a livello centrale. Dopo di ciò il farmaco viene approvato, compare sulla gazzetta ed entra nel mercato. La nostra agenzia nel frattempo ha inserito la tirzepatide in fascia C, quindi al momento non è rimborsabile dal Servizio Sanitario Nazionale, dunque chi lo vuole lo compra di propria tasca. In attesa che venga negoziato e definito il prezzo per la rimborsabilità, nel caso in cui, chiaramente, l'agenzia voglia farlo. Quindi la tirzepatide è disponibile in Italia ma al momento la paga direttamente il cittadino, laddove ve ne fosse necessità.

Questo farmaco chiaramente non è per tutti, anche alla luce dei possibili effetti collaterali emersi dalla sperimentazione clinica. Per quali pazienti è consigliato?

Al pari della semaglutide di cui abbiamo già parlato, questo è un farmaco che nasce inizialmente come farmaco per il diabete mellito, il tipo 2. E nemmeno come prima scelta. A meno che, diciamo, il paziente non mostri un'intolleranza verso quelle che sono le molecole normalmente utilizzate nella gestione del diabete mellito o del tipo 2, come la metformina, che è un farmaco di discreta efficacia e di basso costo perché oramai è storico. Quindi nel momento in cui la metformima non offre i risultati sperati, oppure il soggetto non la tollera, noi possiamo aggiungere uno di questi farmaci innovativi, come appunto la semagluitide e la tirzepatide. In questo caso la semagluitide è rimborsabile ed è chiaro che noi ci orientiamo verso molecole per le quali già c'è una rimborsabilità da parte del Servizio Sanitario Nazionale. Però sono molecole di aggiunta a quelle tradizionalmente prescritte, di grande efficacia e anche di buona sicurezza, che però utilizziamo solamente quando vi è una reale necessità. Quindi non come trattamento di prima scelta, ma come trattamento di seconda scelta.

Nel corso dell'utilizzo, ma già durante i trial clinici, si era osservata questa perdita importante di peso corporeo. Ma non è un farmaco destinato a tutti. Viene utilizzato solamente in quei pazienti che presentano o un'obesità conclamata, quindi un indice di massa corporea superiore ai 30 kg/m2, oppure hanno  un indice di massa corporea da ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m2 (sovrappeso) in presenza di almeno una co-morbidità correlata al peso (ad esempio ipertensione, dislipidemia, apnea ostruttiva nel sonno, malattia cardiovascolare, prediabete o diabete mellito di tipo 2). Quindi sono farmaci che vanno prescritti dal medico, ricordiamocelo. Ricordiamo che la semaglutide per via orale, che è anche di facile assunzione, in questa modalità non è autorizzata per la gestione del peso corporeo. Se un medico prescrive la semaglutide orale per il trattamento del sovrappeso lo fa in maniera off-label, vuole dire al di fuori delle indicazioni registrate. È vero che l'effetto lo si ottiene, ma ricordiamo che c'è sempre la responsabilità medico-legale. Il medico che decide di dare la semaglutide orale in modalità off-label a un suo paziente lo fa in scienza e coscienza però informandolo del tipo di somministrazione, che è al di fuori delle indicazioni registrate. Quindi grande attenzione anche alla prescrizione, che deve rispettare attentamente quali sono le indicazioni registrate. Perché noi il farmaco lo valutiamo proprio con quelle indicazioni durante il trial.

I farmaci sono considerati sicuri e ben tollerabili, ma possono emergere anche effetti collaterali e reazioni avverse severe. Quali sono?

Solitamente la tirzepatide dà in maniera comune o molto comune effetti reversibili e non gravi, come diarrea, vomito e altri disturbi gastrointestinali, che vanno via col passare del tempo, proseguendo con la terapia farmacologica. Ma non dimentichiamo che ci possono essere condizioni gravi. Possono andare dai disordini cardiovascolari a episodi di pancreatite acuta. Quindi veramente reazioni importanti, o precauzioni d’uso nei pazienti con disordini agli occhi come retinopatia diabetica o maculopatie degenerative. Vanno prescritti dal medico e il paziente deve essere tenuto sotto monitoraggio.

Un recente studio dell'Università di Harvard ha associato la semaglutide anche a una malattia che può portare alla cecità

Sì, c'è anche il rischio potenziale di cecità, soprattutto quando c'è una predisposizione. Tra i fattori di rischio nei pazienti ci sono disordini oculari come la maculopatia degenerativa e la retinopatia diabetica. Questi farmaci potrebbero aggravare queste condizioni.

Lo stesso discorso vale anche per la Tirzepatide?

Questo vale anche per la tirzepatide, che ha il doppio meccanismo d'azione ma è molto simile alla semaglutide. Sicuramente questi farmaci offrono un vantaggio nella gestione del peso corporeo, rispettando – lo ribadisco – le indicazioni approvate dalle agenzie regolatorie perché hanno rivoluzionato e in qualche maniera anche anche colmato un gap, quello di un bisogno farmacologico non ancora colmato. Perché a dire il vero le molecole utilizzate nella gestione del peso non è che sono tantissime. C'è ad esempio il brupopione e ce ne sono altre, ma anche questi farmaci possono avere effetti collaterali importanti. La tirzepatide e la semaglutide possono essere molecole di grande vantaggio per la gestione peso corporeo, ma il soggetto deve rispondere ai criteri di cui sopra. Non dimenticandoci sempre qual è il rovescio della medaglia nell'utilizzo dei farmaci.

Ci spieghi

Noi li usiamo per gli effetti terapeutici, benefici, ma non dimentichiamo che i farmaci hanno i loro effetti. Io quando insegno dico sempre ai miei studenti di Medicina che il farmaco è un Giano bifronte, una molecola con la doppia faccia. Gli effetti positivi da un lato, ma dall'altro i farmaci possono indurre la malattia iatrogena, che deve essere sempre considerata dal clinico. Noi osserviamo dei quadri patologici e magari non ci chiediamo se quello che stiamo osservando è legato a un trattamento farmacologico. Fortunatamente la cultura della farmacovigilanza sta crescendo sempre di più, soprattutto con l'esperienza maturata durante la pandemia. Abbiamo capito che i farmaci così come i vaccini possono dare delle reazioni avverse. E dobbiamo essere sempre molto attenti.

Come dicevamo, inizialmente queste molecole erano state pensate come farmaci antidiabetici, poi si è scoperta l'efficacia come dimagranti. L'effetto è sfociato in una domanda esagerata, con conseguente carenza dei farmaci per i diabetici. Com'è la situazione attuale?

Adesso la situazione è sotto controllo. Si è capito l'interesse verso queste molecole, quindi la produzione è aumentata e al momento non ci sono problemi. Poi c'è anche un'attenzione maggiore da parte del medico, che chiaramente è preoccupato di potersi ritrovare in questioni medico-legali, per prescrizioni del farmaco a soggetti che non presentano quelle indicazioni registrate presso l'agenzia regolatoria. La tirzepatide è un'altra molecola che va ad arricchire l’armamentario terapeutico, che ci viene incontro per la gestione del peso corporeo, senza creare delle difficoltà di reperimento da parte di soggetti che ne hanno realmente bisogno, come quelli affetti da diabete di tipo 2.

Recentemente si è parlato anche della Retatrutide, che ha una triplice azione anziché doppia come la tirzepatide. Pensa possa essere ancora più efficace?

L'efficacia sarà ancora migliore, sicuramente sì, però da farmacologo clinico le dico che se una molecola agisce su più siti recettoriali, se da una parte l'efficacia aumenta, il rovescio della medaglia – cioè il profilo di tollerabilità – diventa più importante. Andiamo a legare contestualmente più recettori, quindi a stravolgere più profondamente quello che è il nostro fisiologico assetto recettoriale. Io mi accontenterei già dell'efficacia delle molecole che abbiamo a disposizione. Pensi che la molecola di cui stiamo parlando può determinare nel giro di un paio di anni una perdita di peso fino a 28 chilogrammi, con una media di 1,5 chilogrammi al mese, più o meno. Quindi non è che c'è questo declino rapido del peso corporeo. È graduale.

Che si dice sia un bene

È un bene perché questa riduzione persiste. Ricordiamo sempre però che questi sono trattamenti farmacologici. Soprattutto la gestione del peso corporeo va sempre coadiuvata con un approccio corretto allo stile di vita. Ci tengo sempre a sottolinearlo, nonostante sia un farmacologo, che serve un corretto stile di vita: evitare la vita sedentaria e fare attività fisica, che aiuta moltissimo per la riduzione di tutti i fattori di rischio cardiovascolare. E seguire un'alimentazione sana che ci aiuta nella riduzione del peso corporeo. Per questo dico sì, sono farmaci importanti e di grande efficacia, però utilizziamoli laddove c'è necessità di farlo, nei grandi obesi e nelle persone che hanno un sovrappeso con fattori di rischio, dove è necessario ridurlo per migliorare la prevenzione cardiovascolare.