NUBPL, cos’è la malattia rara di cui soffriva Elena morta a Genova: sintomi, cause e mortalità

Sono noti al mondo soltanto una ventina di casi di mitocondriopatia geneticamente determinata innescata da mutazioni nel gene NUBPL, una rarissima e incurabile malattia mitocondriale che determina gravi deficit nella crescita e un progressivo e letale deterioramento degli organi. A causa di essa a Genova è morta Elena, una ragazza di 18 anni che ha combattuto per tutta la sua breve vita con la condizione. Il gene NUBPL (acronimo di nucleotide-binding protein like) codifica per una proteina strettamente connessa al funzionamento del complesso mitocondriale 1, che è alla base della produzione di energia da parte dei mitocondri. Le malattie mitocondriali sono patologie rare e variegate in termini di cause e sintomi, che come specificato dall'Ospedale Bambino Gesù “riguardano il metabolismo energetico e interessano soprattutto il sistema nervoso, il cuore, lo scheletro e i muscoli”.

Per quanto concerne i segni e sintomi della patologia riscontrati nella sfortunata Elena, possiamo fare riferimento a quelli citati dall'Associazione Malattie Metaboliche Congenite (AMMeC) in un articolo pubblicato nel 2020: ritardo cognitivo, epilessia, ipotrofia muscolare, perdita di sali minerali nei reni, diarrea cronica, megacolon e interstiziopatia polmonare, giusto per citarne alcuni. La ragazza, infatti, pur avendo quasi 19 anni (li avrebbe compiuti a marzo), viveva con il “corpo di una bambina” a causa dei significativi deficit alla crescita innescati dalla mitocondriopatia, che ha effetti a cascata su tutto l'organismo. Ad oggi non c'è una cura e chi è affetto dalla forma con mutazioni del gene NUPL in genere non supera l'adolescenza, come evidenziano anche i casi riportati dalla NUBPL Foundation, che sul suo profilo Facebook ha lasciato un messaggio in ricordo della ragazza italiana (l'unica nel nostro Paese con questa malattia).

Cos'è la mitocondriopatia da mutazioni del gene NUBPL: le cause

Per capire cosa sono le mitocondriopatie, cioè le malattie mitocondriali, è innanzitutto doveroso spendere qualche riga sui mitocondri. Come spiegato dall'organizzazione sanitaria statunitense Cleveland Clinic, i mitocondri sono organelli deputati alla produzione di energia, per questo vengono spesso chiamati “la centrale elettrica delle cellule”. Il loro compito è “elaborare l'ossigeno e convertire le sostanze degli alimenti che mangi in energia”. Questi organelli, il cui DNA è ereditato esclusivamente dalla madre, si trovano in quasi tutte le cellule del nostro organismo e sono responsabili della produzione del 90 percento dell'energia che fa funzionare il corpo umano. Le malattie mitocondriali, di fatto, sono associate a un malfunzionamento di questi organelli per varie ragioni, che determinano una insufficiente produzione di energia per i processi cellulari e fisiologici.

Nel caso della mitocondriopatia di Elena, come specificato, il danno è causato da mutazioni congenite – cioè presenti sin dalla nascita – nel gene NUBPL (nucleotide-binding protein like) sito sul cromosoma 14. Le mutazioni possono essere causate da diversi fattori, come ad esempio errori nella replicazione del DNA. Il gene coinvolto codifica per la proteina legante i nucleotidi, una proteina ferro-zolfo strettamente connessa al complesso mitocondriale 1 o complesso I, che a sua volta gioca un ruolo nella catena di trasporto degli elettroni all'interno dei mitocondri. Quando questo processo è alterato da mutazioni genetiche, la catena respiratoria mitocondriale non riesce a produrre sufficiente energia per far funzionare il corpo, pertanto emergono molteplici manifestazioni cliniche.

Quali soni i sintomi causati dalla mitocondriopatia da mutazioni del gene NUBPL

Nel caso di Elena, nata nel 2006, i primi problemi si sono presentati con valori sballati dei parametri di reni e fegato quando aveva appena 18 mesi, ma la diagnosi della rara malattia è avvenuta solo dieci anni dopo, grazie al lavoro di un team multidisciplinare e internazionale che è riuscito a identificare le anomalie nel gene NUBPL. Le malattie mitocondriali, spiega la Cleveland Clinic, possono colpire quasi ogni parte del corpo, con effetti su molteplici organi e tessuti. Fra quelli coinvolti cervello, cuore, pancreas, fegato, polmoni, muscoli, occhi e altre parti. Tra i segni e i sintomi causati dalle mutazioni che colpiscono il complesso mitocondriale 1 vi sono ritardi motori e nello sviluppo, leucoencefalopatia, cardiomiopatia, miopatia, malattie del fegato, atassia, nistagmo e molti altri. Lo studio “Complex I deficiency: clinical features, biochemistry and molecular genetics” indica anche sindrome di Leigh, disturbi neurodegenerativi precoci, acidosi lattica infantile fatale e intolleranza all'esercizio, fra le altre cose.

Nel caso di Elena, a causa del ritardo nella crescita, come riportato da AMMeC a 14 anni pesava appena 15,5 chilogrammi ed era alta 1,15 centimetri. Ecco perché si è parlato di una ragazza “intrappolata” nel corpo di una bambina. Oltre al ritardo cognitivo e alle crisi epilettiche, la malattia mitocondriale determinava ipotonia e ipotrofia muscolare, perdita di sali minerali a livello dei reni – per questo le venivano continuamente somministrati ogni 3-4 ore – e interstiziopatia polmonare, dovuta al danno alle cellule attorno agli alveoli polmonari, una condizione che sfocia in infiammazione e fibrosi polmonare con conseguenti difficoltà respiratorie. La malattia le determinava anche problemi intestinali come megacolon – una malformazione del tratto digerente – e diarrea cronica.

Quanti casi di NUBPL si conoscono e qual è la mortalità

In un post su Facebook del 2022 della NUBPL Foundation, organizzazione fondata nel 2016 con lo scopo di sensibilizzare e finanziare la ricerca “volta allo sviluppo di trattamenti salvavita e di una cura per la NUBPL”, è stato indicato che nel mondo all'epoca erano stati diagnosticati in tutto soltanto 26 casi della malattia mitocondriale genetica. Fra i casi presentati nella pagina social quelli di Beau LeBlanc, Charlotte, Teresa e altri bambini affetti dalla rarissima e incurabile patologia neurodegenerativa. Purtroppo la prognosi è infausta e in genere i piccoli pazienti non superano l'adolescenza a causa dei gravissimi danni causati dal deficit del complesso mitocondriale 1. Sono noti alcuni casi di pazienti arrivati alla maggiore età, come nel caso di Elena.