Un segreto nel cromosoma X svela perché le donne vivono più degli uomini e con meno deficit cognitivi

I ricercatori ritengono di aver compreso il motivo per cui le donne vivono più a lungo degli uomini e presentano meno deficit cognitivi durante l'invecchiamento tipico. Com'è noto dai dati epidemiologici, il morbo di Alzheimer – la forma più diffusa di demenza al mondo – colpisce in prevalenza le donne, dato che circa 2/3 dei pazienti è di sesso femminile, tuttavia quando si paragona un cervello sano di uomini e donne anziani, quello delle donne risulta più giovane e con meno segni di declino cognitivo. Secondo gli autori del nuovo studio il segreto di questa protezione e della longevità superiore è custodito nel secondo cromosoma X, che non sarebbe così “dormiente” come in genere si ritiene. I ricercatori, infatti, hanno scoperto che con l'invecchiamento il cromosoma X secondario si "risveglia" attivando una serie di geni; sarebbe proprio questo risveglio a determinare la vita più lunga e il minor declino cognitivo – in condizioni non patologiche – delle donne.

A determinarlo è stato un team di ricerca statunitense guidato da scienziati del Weill Institute for Neurosciences e del Dipartimento di Biochimica e Biofisica dell'Università della California di San Francisco (UCSF), che hanno collaborato a stretto contatto con i colleghi di diversi istituti. Fra quelli coinvolti il Memory and Aging Center e la Leonard Davis School of Gerontology dell'Università della California del Sud. I ricercatori, coordinati dalla professoressa Dena B. Dubal, docente di Neurologia specializzata in invecchiamento e malattie neurodegenerative presso l'ateneo l'ateneo di San Francisco, sono giunti alle loro conclusioni dopo aver condotto analisi su modelli murini (topi) ibridi e tessuto cerebrale donato alla scienza da uomini e donne anziani. Prima di spiegare esattamente cosa è stato scoperto, è doveroso fare una premessa sulla differenza tra i due sessi. L'essere umano (Homo sapiens) ha un corredo genomico composto da 46 cromosomi, divisi in 23 coppie; 22, chiamate autosomi, sono identiche per entrambi i sessi, mentre la 23esima coppia è quella dei cromosomi sessuali e determina il sesso biologico: XY negli uomini (con la Y a "rischio sparizione") e XX nelle donne. Una delle due X è attiva ed è chiamata Xa, mentre la seconda X è inattiva ed è definita Xi. Durante l'invecchiamento sarebbe proprio la riattivazione di geni silenti su Xi a determinare una vita più lunga e uno scudo contro il declino cognitivo (parliamo sempre di condizioni tipiche e non patologiche).

Per determinare quale fosse il ruolo della seconda X nell'offrire questi benefici la professoressa Dubal e colleghi hanno condotto esperimenti con topi ibridi di due specie diverse, Mus musculus (il topo domestico) e Mus castaneus (un topo selvatico asiatico). In parole semplici, hanno ingegnerizzato il cromosoma X affinché fosse artificialmente silente negli ibridi. Poiché era noto il completo genoma di ciascun ceppo, attraverso l'analisi dell'espressione genica era possibile capire quali geni riuscissero a "sfuggire" al processo di inattivazione. Analizzando decine di migliaia di cellule nell'ippocampo dei topi femmina, sia giovani che anziani, hanno scoperto che fino al 7 percento dei geni sul cromosoma Xi riusciva a eludere il silenziamento e ad attivarsi. È stata rilevata l'attivazione di una ventina di geni su Xi in topi di 20 mesi, corrispondenti a 65 anni nell'essere umano. “Molti di essi svolgono un ruolo nello sviluppo del cervello, così come nella disabilità intellettiva”, hanno spiegato gli scienziati in un comunicato stampa.

Tra questi geni, uno ha attirato l'attenzione degli scienziati: PLP1. Esso è strettamente coinvolto nella produzione della guaina mielinica attorno agli assoni – le fibre nervose – che mettono in collegamento i neuroni; è come il rivestimento in plastica dei cavi utile a isolarli. Migliore è l'isolamento, più è pulita e veloce la trasmissione del segnale. Questo vale sia per il cervello che per l'elettronica (malattie come la sclerosi multipla colpiscono proprio la guaina mielinica). Nelle femmine di topo anziane era presenta una maggiore espressione di PLP1, che secondo i ricercatori sarebbe alla base dei benefici cognitivi e di longevità. Per dimostrarlo la professoressa Dubal e colleghi hanno aumentato artificialmente l'espressione di questo gene in topi anziani maschi e femmine; dopo aver sottoposto questi esemplari a test cognitivi, hanno ottenuto punteggi migliori nei test di apprendimento e memoria. Come ultimo esperimento i ricercatori si sono concentrati sul tessuto cerebrale di persone anziane donato alla scienza; incredibilmente, hanno scoperto che solo le donne anziane avevano un'espressione superiore di PLP1 nel paraippocampo, paragonabile all'ippocampo dei roditori. Riassumendo, l'invecchiamento risveglierebbe geni silenti nel cromosoma Xi delle donne in grado di proteggere la cognizione e favorire la longevità.

“In un invecchiamento tipico, le donne hanno un cervello che sembra più giovane, con meno deficit cognitivi rispetto agli uomini”, ha spiegato la professoressa Dubal, aggiungendo che i risultati dello studio mostrano che la X silenziosa nelle donne “in realtà si risveglia tardi nella vita, probabilmente contribuendo a rallentare il declino cognitivo”. Alla luce di questi risultati, gli autori dello studio ritengono che favorire attraverso trattamenti ad hoc l'amplificazione di geni come PLP1 potrebbe rappresentare un potenziale scudo contro il declino cognitivo, i cui effetti possono essere devastanti, come ha recentemente mostrato la triste vicenda della morte di Gene Hackman di sua moglie Betsy Arakawa. I dettagli della ricerca “Aging activates escape of the silent X chromosome in the female mouse hippocampus” sono stati pubblicati sull'autorevole rivista scientifica Science Advances.